慢性疼痛新药苯磺酸米洛巴林酶催化工艺进展(一)
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- 分类:行业动态
- 发布时间:2024-07-15 09:10
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【概要描述】根据相关数据显示,米洛巴林(mirogabalin)2021年全球销售达2.68亿美金,未来将进一步增长,预测峰值销售将超过5亿美金。
慢性疼痛新药苯磺酸米洛巴林酶催化工艺进展(一)
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苯磺酸米洛巴林(Mirogabalin)是一种GABA类似物,可作用于电压敏感性钙离子通道复合体(广泛存在于身体各处介导疼痛传递和处理的神经系统中)的α2-δ1亚基,从而起到治疗慢性神经性疼痛的作用。
该药物由日本第一三共株式会社研发,于2019年1月8日在日本获批上市,商品名为Tarlige。主要用于治疗全身性神经病理性疼痛、糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛等。根据相关数据显示,米洛巴林(mirogabalin)2021年全球销售达2.68亿美金,未来将进一步增长,预测峰值销售将超过5亿美金,其化学结构式如下:
米洛巴林原料药从结构式上可以看出,该药物分子具有三个手性中心,多个手性中心的构建是制备该化合物重点与难点。而且关键中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(化合物I,如下图)的绝对构型的制备对于原料药工艺放大生产是一大挑战。
第一三共株式会社在专利CN101878193中公开了米洛巴林的制备方法,工艺路线(Scheme 1)如下:
该工艺路线以3-氧代己酸乙酯为起始原料,先跟烯丙基溴反应得到4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸乙酯,经还原、水解反应得到4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸。紧接着4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸溶解于醋酸酐中,加入醋酸钾,加热回流关环得到外消旋3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。该外消旋体通过Horner- Wadsworth - Emmons反应引入酯基侧链,再经过迈克尔加成反应得到硝基化合物,随后通过Chiral SFC拆分得到关键的单一手性化合物。最后通过还原、Boc保护、盐酸水解等反应得到最终产物米洛巴林。
这是米洛巴林原料药早期合成工艺路线,考虑到Chiral SFC拆分成本高,而且目标产物收率低,后处理操作繁琐,不利于商业化生产。
2013年,第一三共株式会社在专利CN104245951中尝试在较早的步骤中进行光学拆分构建手性中间体。以外消旋3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为底物,在还原酶、辅酶NAD等的作用下转化为非目标构型醇和目标中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(Scheme 2)。
但是该酶催化转化底物浓度仅60 g/L,无法满足产业化生产的要求,严重限制了米洛巴林的产业化应用。虽然目前有关酶法制备米罗巴林中间体I的研究很多,但是该反应催化底物浓度不高,因此,亟需寻找一种新的催化高浓度底物的酮还原酶。
针对现有技术的不足,AGGAME生物医药(上海)有限公司对该酶催化工艺进行持续优化,结合AGGAME生物庞大的酮还原酶库,我们对酮还原酶进行了多轮迭代进化,找到的KRED X酶很好的解决了米洛巴林产业化的短板,从而提供了一种操作简单易于产业化的米洛巴林中间体I的制备方法。
我们首先以外消旋3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(KSM1)为起始物料,在酮还原酶(KRED X)催化作用下,选择性还原(1S,5R)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为化合物II,保留米洛巴林中间体I,即目标化合物(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。该酮还原酶转化底物浓度可高达200 g/L,转化率>98%,手性纯度>98%,后处理操作简单,适合工业化生产。
生物酶催化技术是实现绿色化学的最佳解决方案之一,与传统化学合成相比具有诸多优势:生物酶催化避免使用有毒催化剂,可以使反应在温和条件下进行,产生较少的副产物和三废,有效缩短合成路线,提供更高的催化效率和立体选择性,实现低成本、高质量生产。生物酶催化技术作为绿色化学的重要组成部分,已经广泛应用于重磅药物及药物关键中间体的生产中,这也说明了行业未来的发展趋势,嫁接生物催化技术将会成为新药开发合成工艺过程的一个常选项。
参考文献:
1、CN101878193
2、CN102356061
3、CN104245951
4、CN202310331729.6
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